Le musée Diocésain de Palermo fut fondé en 1927, dans quelques pièces du Palais Archiépiscopal, par le Cardinal Lualdi. D'après l'orientation du Pape Pie XI il avait souhaité l'institution de tels Musées Diocésains d'art lié au culte et destinés à cueillir le matérial artistique qui risquait d'aller perdu dans les églises en désuétude et il avait confié la direction à l'Anichini.
Pratiquement au bout du second conflit mondial le Musée Diocésain de Palermo n'existait pas. C'est le Cardinal Ruffini qui s'occupe de le faire rétablir et charge Mons. Filippo Pottino de cette tâche. Celui-ci récupère les préexistantes oeuvres d'art, surtout les nombreuses sculptures qui décoraient la Cathédrale de Palermo, et rassemble bien des peintures, qui opportunément gardées pendant la guerre, ne retrouvaient plus les lieux d'origine parce-que détruits.
Le Musée, agrandi d'autres pièces, fut inauguré en 1952 et décrit dans un guide rédigé par Mons. Pottino.
Une nouvelle restructuration des salles du Musée commence dans les années quatre-vingt, pendant l'Archevêché du Cardinal Salvatore Pappalardo; son directeur a été Mons. Paolo Collura. Les travaux, actuellement en cours, prévoent un nouveau aménagement selon les modernes critères scientifiques d'exposition muséographique des collections. Elles seront exposées dans les salons du premier étage du Palais Archiépiscopal et dans la chapelle avec les fresques de Guglielmo Borremans.
Parmi les plus vieilles oeuvres possédées on signale la "Madonna della Luce", mosaïque d'âge normand-souabe, les oeuvres de l'école pisane, comme le "Ruolo dei confrati defunti" d'Antonio Veneziano et le "Trittico" de Gera de Pisa. Au quinzième siècle on situe les peintures des peintres locales comme le Maître des Couronnements, Tommaso de Vigilia, Pietro Ruzzolone, Antonello Crescenzio, Riccardo Quartararo et des sculpteurs immigrés comme Domenico Cagini et Francesco Laurana. Ce sont nombreuses les sculptures provenantes de la démembrée tribune de marbre de la Cathédrale de Palermo d'Antonello Gagini et ses aides. Il y a plusieurs oeuvres du peintre napolitain du seizième siècle Mario de Laurito, comme les toiles demambrées du plafond peint en 1536 dans la détruite église de l'Annunziata. Des artistes immigrées il y a les oeuvres plus tardive de Vincenzo de PaVia et Simone de Wobrech. Le Manierisme local est représenté par les toiles du peintre Giuseppe Salerno, surnommé le Boiteux de Gangi et de Gaspare Bazzano. Il y a aussi les oeuvres d'école génoise comme celles de Bernardo Castello de 1619. Parmi les peintures du dixeptième siècle il y a celles de Pietro Novelli et de son école, qui véhicule la culture caravagesque dans la Sicilie occidentale. Il y a beaucoup de fragments de décorations polycromes à "marmi mischi", oeuvres d'art d'ouvriers locaux provenantes des églises baroques de la ville. Le "fercolo" processionnel de bois doré et peint de "Sant'Agata" de 1680, réalisé sur le dessin de l'architecte du Sénat palermitain Paolo Amato est très intéressant . L'oeuvre plastique de Giacomo Serpotta est représentée par deux têtes en stuc qui faisaient partie des sculptures allégoriques de la "Clemenza" et de la "Fede". Parmi les peintures du XVIII siècle on signale les toiles du "messinese" Filippo Tancredi, de Mariano Rossi de Sciacca et du palermitain Vito d'Anna. Les collections du Musée, comprennent des ouvres du XIX siècle (voir tableaux de Giuseppe Velasco et sculptures en bois des Bagnasco), mais aussi des oeuvres d'artistes contemporains.
À présent le Musée est fermé pour des travaux de restauration.